近期，中国科学家团队在《科学·进展》上发表研究，《自然》网站头版同期给于关注。

　　科学家从猪精液中提取出外泌体，制成抗癌眼药水，穿过小鼠眼部屏障抵达眼后段，几乎杀光了癌细胞。

　　撰文 | 凌骏

　　如果精子能穿透生殖道的生理屏障，那相同的原理，是否也能携带药物，用于突破人体其他部位以治疗疾病?

　　来自沈阳药科大学药学院的张宇教授团队意识到这其中蕴含的巨大潜力，并最终将它变为了现实。3月27日，团队在《科学·进展》发布研究成果，他们利用猪的精液，研发出了一款“抗癌眼药水”，只需滴在眼表即可完成治疗。

　　研究结果显示，在视网膜母细胞瘤小鼠模型中，这种眼药水几乎杀光了癌细胞，患病小鼠的视力和健康小鼠无异。

　　此次研究也引起了顶刊《自然》的关注，不仅仅是治疗眼部癌症，《自然》援引专家分析指出，该技术还可以帮助药物穿过其他类似难以突破的屏障，例如血脑屏障，用于治疗包括阿尔茨海默病在内的不同疾病。

　　眼药水杀伤肿瘤

　　视网膜母细胞瘤是儿童最常见眼内恶性肿瘤，好发于5岁以下婴幼儿，发病率约为1/15000至1/20000，可致盲、致残、致死。相关统计数据显示，我国每年新发视网膜母细胞瘤病例约1000例，居世界首位。

　　2019年，国家五部委将视网膜母细胞瘤确立为儿童首批救治管理的十大重大疾病之一。

　　目前，视网膜母细胞瘤的常规治疗包括眼内注射药物、化疗或激光治疗等，但这些治疗时常会导致严重的眼部结构损伤和全身毒性。因此，张宇团队试图开发一种无需任何创伤，就能携带药物穿透过血-视网膜屏障，直抵癌细胞的全新疗法。

　　而“眼药水”，无疑是所能想到的最便捷、可及且安全的无创治疗方式。

　　根据此次研究，这种眼药水的骨架来源于猪的精液。

　　团队从10至18月龄的杜洛克公猪的新鲜精液中，提取出外泌体。外泌体是细胞自然分泌的纳米级囊泡，具有良好的生物相容性、低免疫原性和能够穿过生物屏障的能力。

　　在此基础上，团队将包含碳点、二氧化锰、葡萄糖氧化酶的“纳米酶武器系统”转载入外泌体。进入癌细胞后，它们能协同增效，制造出具有杀伤能力的活性氧。

　　最后，由于视网膜母细胞瘤中的叶酸含量远高于健康细胞，团队又给外泌体装载上叶酸分子，提高了药物的靶向性。

　　外部装上叶酸导航、内部携带纳米酶杀伤的外泌体

　　动物实验结果显示，治疗仅30天后，与对照组小鼠相比，使用眼药水的小鼠眼内肿瘤体积减少了约97.65%。对照组小鼠出现了严重的血管新生和眼内混浊，而治疗组小鼠眼睛则保持着接近生理水平的透明度。

　　组织病理学证实，“眼药水”通过全方位的眼内渗透、递送和杀伤，将肿瘤严格限制在了晶状体-视网膜界面，阻止了其扩散转移。视网膜电图（ERG）显示，治疗后小鼠的视力与健康小鼠相当，但未经治疗的小鼠，视网膜功能几乎被完全破坏。

　　健康小鼠、癌症小鼠和经治疗的癌症小鼠

　　值得一提的是，研究人员还考察了单独使用“纳米酶”的治疗效果。结果显示，在缺乏精液外泌体包裹的情况下，“眼药水”无法穿透眼球周围的屏障，小鼠的肿瘤继续生长，并开始扩散到眼睛其他部位。

　　为什么是猪精液

　　事实上，尽管目前视网膜母细胞瘤的5年生存率可达90%以上，但这主要局限在医疗资源充足的地区。在欠发达地区，其生存率仍然远低于此水平。

　　此外，由于眼部屏障的存在，罹患视网膜母细胞瘤等后段眼病的患者，不得不面临侵入性治疗带来的眼部损伤或全身毒性等副作用。一部分已经处于高危期的孩子，甚至需要接受眼球摘除。

　　张宇在接受知名生物医药媒体FIERCE Biotech采访时表示：“在精子的迁移过程中，外泌体有助于让精子穿透女性生殖道的生理屏障。这让我们不禁思考，这些颗粒是否也能（无创地）穿过眼部的屏障。”

　　而之所以选择猪精液，是因为猪精液的外泌体易于获取、特性明确，并且与人类生物学具有相似的表面蛋白。此外，随着近年来猪肾、猪肝等异种移植领域的飞速发展，猪源生物制品的安全性已积累了充分经验和证据。

　　张宇团队还发现，与“打开”生殖屏障的机制不同，在眼睛里，精液外泌体是借助一种名为EGF的蛋白（表皮生长因子），激活角膜上皮屏障细胞表面的相关受体，开放通道，最终通过角膜、结膜两条途径先后抵达视网膜，对肿瘤形成全方位包围。

　　更重要的是，这道暂时“打开的大门”会在治疗后不久重新关闭，不破坏任何结构，可逆地恢复眼内的天然屏障。

　　此次研究引发了国际媒体的广泛关注，《国际财经时报》评论指出，任何能够简化医疗管理的疗法，都可能对医疗保健系统产生重大影响。利用精液来源的外泌体给药，或将改写视网膜母细胞瘤的治疗格局。

　　墨尔本贝克心脏和糖尿病研究所分子蛋白质组学研究员大卫·格林宁则对《自然》表示，眼药水形式的药物，比眼内注射的侵入性更小。但他也同样指出，这项研究仍只是概念验证，还需要进行人体试验。同时，观察连续使用超过30天是否会产生不良反应也至关重要。

　　根据目前的研究，在治疗后30天，小鼠肝、肾等主要器官均未检测不良影响，后眼结构也未发现损伤。兔眼研究则显示，长期使用“抗癌眼药水”，能显著减轻角膜刺激，维持眼压稳定。

　　张宇表示，目前，外泌体作为药物载体的研究已相对成熟，同时，外泌体还可以携带其他不同类型的治疗药物，穿透不同类型的生物屏障，探索用于治疗其他疾病。

　　据报道，目前张宇团队仍在持续推进猪精液的外泌体研究，同时还在对牛精液进行考察，希望未来能将该疗法推进至人体试验阶段，虽然“距离那一步还有很长的路要走”。